腫瘤細胞利用 PD-L1 來逃避免疫系統已為人所知，抗 PD-1/PD-L1axis 的抗體阻斷導致跨不同腫瘤類型的治療反應。治療性抗體的片段 Fc 與 Fcγ 受體 (FcγRs) 的相互作用已被證明在治療活性中發揮作用。在這項研究中，由洛克菲勒大學的 Jeffrey Ravetch 博士領導的一組研究人員調查了 Fc 和 FcγRs 相互作用對 PD-1 和 PD-L1 抗體療效的影響。
 
Type I FcγRs 存在為活化或抑制受體，其反應是通過活化/抑制受體結合的比例來進行的。增加治療性 IgG 的 Fc 部分的活化受體結合可以增加它們的治療反應。為了測試 FcγR 結合對 PD-1 和 PD-L1 抗體反應的作用，研究人員創建了嵌合抗體，將現有的大鼠抗體的 Fab 域和具有不同 FcγRs 結合親和力的小鼠 Fc 域結合起來。他們發現，PD-L1 抗體產生抗腫瘤反應的能力取決於 Fc 與 FcγRs 的參與。對抑制性 FcγRs 的偏好結合和無能力結合 FcγRs 的空變體的嵌合抗體在小鼠模型中比具有高活化受體結合的嵌合抗體更少能夠阻止腫瘤生長。與此發現相反，抗 PD-1 嵌合抗體並不依賴 FcγR 結合。事實上，這些抗體在缺乏活化 FcγR 結合能力的情況下表現出更強的抗腫瘤活性。
 
該團隊接下來將注意力轉向活化 FcγR 對 PD-L1 抗體活性的要求機制，通過利用一種缺乏所有活化 FcγRs ，但保留抑制性 FcγRIIb 表達的突變小鼠。與野生型小鼠相比，這種突變體對 PD-L1 抗體的反應較少，再次強調了活化 FcγRs 在 PD-L1 抗體反應中的重要性。透過研究這些小鼠的脾臟和腫瘤浸潤的骨髓細胞群，研究人員能夠證明腫瘤微環境中的骨髓細胞亞群透過活化 FcgR 相互作用而改變，並且活化 FcgR 在介導免疫抑制細胞的耗竭中發揮作用。其他實驗表明，活化 FcgR 可透過減少腫瘤微環境中的 CD8+ 細胞來降低抗 PD-1 抗體的功效。
 
在這項研究中，研究人員證明 PD-L1 和 PD-1 抗體具有最佳活性所需的不同 FcγR 要求。這項研究突顯在治療性抗體的研究和開發中考慮 Fc 域相互作用的價值。